M6A RNA甲基化介导的RMRP稳定性通过调控TGFBR1/SMAD2/SMAD3通路

文章来源:健康时报 2021-11-10 16:12

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在全球所有恶性肿瘤中,非小细胞肺癌(NSCLC)的死亡率最高。长链非编码rna (lncrna)在肿瘤进展中的作用是当前的研究热点。基于The Cancer Genome Atlas数据库的综合分析,作者发现线粒体RNA加工核糖核酸内切酶(Mitochondrial RNA Processing Endoribonuclease, RMRP)的lncRNA-RNA组件是与NSCLC低生存率相关的最高上调的lncrna之一。

此外,N(6)-甲基腺苷(m6A)在RMRP内高度富集,增强了其RNA稳定性。体外和体内实验表明,RMRP可促进NSCLC细胞增殖、侵袭和迁移。在机制上,RMRP将YBX1招募到TGFBR1启动子区域,导致TGFBR1的转录上调。TGFBR1/SMAD2/SMAD3通路也受RMRP调控。

此外,RMRP促进了肿瘤干细胞特性和上皮间充质转化,从而促进了对放疗和顺铂的耐药。临床资料进一步证实RMRP与TGFBR1呈正相关。总之,该工作揭示了m6A RNA甲基化介导的RMRP稳定性通过调控TGFBR1/SMAD2/SMAD3通路而导致NSCLC的增殖和进展。

在恶性肿瘤中,肺癌的发病率和死亡率一直居世界前列。肺癌在组织病理学上分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌。大约85%的肺癌患者为非小细胞肺癌。诊断和治疗方式的进步有助于提高癌症患者的生存时间; 然而,NSCLC的5年生存率仍为17.7。此外,大约85%的非小细胞肺癌患者在晚期被诊断出来。因此,进一步研究NSCLC的发病机制,识别新的治疗靶点和预后生物标志物是提高患者生存的关键。

长链非编码RNA (lncRNAs)是长度超过200个碱基对的RNA转录本。最近,有报道称lncrna和表观遗传调控的变异与癌症的发生和进展有关。在作者之前的研究中,一些lncrna被确定为癌症患者潜在的预后生物标志物。此外,一些lncrna还通过影响靶基因的表达,在发病和进展中发挥重要作用。例如,lncRNA-CTS通过调节ZEB2的表达促进宫颈癌的转移。LncRNA SATB2- as1通过调节SATB2在结直肠癌中抑制转移。

在人体组织线粒体中鉴定出线粒体RNA加工核糖核酸内切酶(RMRP)的LncRNA-RNA组分。随后,有研究证实了RMRP与端粒酶逆转录酶之间的相互作用。近年来的一些研究表明RMRP在癌组织中表达上调,并对致瘤性有潜在的调节作用。RMRP通过作为海绵调控miR-206促进膀胱癌细胞增殖。RMRP还被证明通过作为海绵调控miR- 1-3p或miR-206促进NSCLC细胞增殖。然而,RMRP的复杂机制还有待进一步研究。

转化生长因子受体1 (TGFBR1)是一种转化生长因子受体(TGFB),调节癌症干细胞(CSC)特性和上皮间质转化(EMT)。TGFB信号在肿瘤的发生和发展中起重要作用。该通路中有两种细胞表面受体,TGFBR1和TGFBR2。TGFB与其受体结合后,有活性的TGFBR2招募并引起TGFBR1磷酸化,从而磷酸化转录因子SMAD Family Member 2 (SMAD2)和SMAD Family Member 3 (SMAD3)。作者之前的研究表明,TGFBR1在NSCLC中促进EMT和细胞周期进展。但仍有必要探索其上游信号通路及其相关机制。

在本研究中,通过生物信息学分析,作者首先发现RMRP可能在NSCLC中发挥重要作用。进一步的研究表明,m6A修饰通过降低RNA降解率提高了甲基化RMRP转录本的稳定性。此外,RMRP还能促进细胞的增殖、迁移和侵袭。在机制上,RMRP通过向TGFBR1启动子招募YBX1来促进TGFBR1的转录。TGFBR1/SMAD2/SMAD3通路受RMRP调控。

此外,RMRP促进了CSC的特性,EMT促进了对放疗和顺铂的耐药。临床资料进一步证实RMRP与TGFBR1呈正相关。因此,该工作揭示了lncRNA RMRP在NSCLC中的临床意义和调控机制,可能成为一种有前景的治疗靶点和预测NSCLC患者预后的生物标志物。(生物谷 Bioon.com)

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