30%的患者服药无效 竟是因为胖

都是肥胖惹的祸，赶紧减肥！

肥胖是房颤的独立危险因素，但是，肥胖是否影响房颤患者对抗心律失常药物的敏感性尚不明确。

近期，美国伊利诺伊大学学者就肥胖患者对抗心律失常药物的敏感性进行了研究，发表在《JAMA Cardiology》杂志，提示肥胖患者对钠通道阻滞剂的敏感性出现下降。

30%对药物无反应，究竟是为啥？

这是一项回顾性研究，入选311例房颤患者，分别服用I类抗心律失常药（钠通道阻滞剂，115例）和III类抗心律失常药（钾通道阻滞剂，196例），评估肥胖（BMI＞30，168例）和非肥胖患者（143例）对药物的治疗反应。药物无反应定义为服药3个月内因房颤控制不佳更换其他治疗方式。

结果表明，对于使用I类药物的患者，肥胖人群的药物无反应发生率明显高于非肥胖人群，（30% vs 6% 差值 0.24; 95%CI, 0.11-0.37; P =0.001）。

而对于III类药物使用者，肥胖患者和非肥胖患者的药物反应无显著差异（8.7% vs 5.4%，P＞0.05）。提示肥胖患者对I类药物的反应性较差。

多元回归分析显示，肥胖、I类抗心律失常药物、女性、甲状腺功能亢进是药物无反应的独立危险因素。对于19例使用I类药物反应差的肥胖患者，其中5例接受了射频消融，另外14例更换为III类药物后，随访6个月没有新发房颤，也从侧面提示肥胖患者更加适合III类药物。

图1 研究设计及药物反应结果。AAD：antiarrhythmic drug抗心律失常药。

同时，该研究在高脂饮食10周的小鼠中进行了动物实验，利用经食管电极刺激诱发肥胖小鼠房颤发作，随后分别接受氟卡尼（I类药物）和索他洛尔（III类药物）治疗。

结果显示，接受索他洛尔治疗的肥胖小鼠房颤改善率远高于接受氟卡尼治疗的小鼠。进一步提示肥胖导致I类药物的反应性降低。

该研究并未对其中的机制进行进一步探讨，但结合既往研究提出以下思路：肥胖能减少心肌细胞表面钠通道的表达，导致跨膜钠离子流减弱。使用I类药物后，钠离子流动进一步减少，反而更加打破了心肌细胞的离子平衡，对房颤控制造成负面影响。

I类、III类谁更好，看看指南怎么说！

目前房颤患者维持窦律的最佳口服药物治疗并未完全明确，I类药物普罗帕酮、氟卡尼和III类药物胺碘酮、索他洛尔都在临床广泛应用。

I类药物和III类药物有各自的优势和局限性。

胺碘酮是最常用的III类药物，其维持窦律的安全性和有效性值得肯定，但其心脏外副作用（甲状腺功能异常、肺间质纤维化等）限制了其临床应用。

索他洛尔也是较常应用的III类药物，但在心肌梗死患者中增加患者死亡率。

I类药物也能有效预防房颤发作，但长期服用增加心肌梗死患者、心衰患者的死亡率，因此仅在无冠心病、结构性心脏病及心衰的患者中应用。

因此，ESC 2016年指南在无心衰、结构性心脏病、冠心病的房颤患者维持窦律的药物做出的推荐中，I类药物氟卡尼、普罗帕酮，III类药物胺碘酮、索他洛尔均为IA等级推荐。

这些推荐主要基于药物的安全性，在有效性方面，I类药物和III类药物并无显著差别的临床证据。而本研究提出的肥胖患者对I类药物临床反应性差恰恰对特殊情境下抗心律失常药物的有效性比较提供了证据，这一点是难能可贵的。

图2 ESC 2016年房颤指南对维持窦律药物治疗的推荐

虽然这项研究并未就肥胖如何影响抗心律失常药物的反应性进行深入的机制探讨，但这些结果足以为临床实践提供指导：肥胖的房颤患者维持窦律治疗应优选III类抗心律失常药物。

参考文献：Ornelas-Loredo A, Kany S, Abraham V, et al. Association Between Obesity-Mediated Atrial Fibrillation and Therapy With Sodium Channel Blocker Antiarrhythmic Drugs. JAMA Cardiol. Published online November 27, 2019. doi:https://doi.org/10.1001/jamacardio.2019.4513

本文首发：医学界心血管频道