文章来源:健康时报 2020-07-30 16:44
作为慢性咳嗽学组组长、中国咳嗽联盟主席以及中国首部咳嗽诊治指南起草者，赖克方教授在慢性咳嗽的病因、诊断及治疗方面做了一系列深入的研究，此次赖教授从慢性咳嗽的病因和气道炎症类型出发，重点介绍了激素敏感性咳嗽的诊断方法及治疗。
内容速览
1、 咳嗽变异性哮喘、嗜酸性粒细胞性支气管炎、变应性咳嗽对吸入激素治疗敏感，统称为激素敏感性咳嗽，激素敏感性咳嗽多数与嗜酸细胞性炎症有关。
2、 诱导痰细胞学检查、呼出气NO（FeNO）和气道高反应性检测是目前诊断激素敏感性咳嗽的主要方法。
3、 外周血Eso计数、FeNO检测作为诱导痰细胞学检测的补充手段用于慢性咳嗽嗜酸细胞性炎症的诊断，临界值尚未统一。
4、 不具备检测条件时，可基于临床特征对慢性咳嗽患者进行经验性吸入激素治疗，但剂量、疗程有待进一步研究。
1 慢性咳嗽的病因
在国内专科门诊中，慢性咳嗽（＞8周）约占三分之一以上，病因复杂且涉及面广，部分患者长期使用抗菌药和镇咳药收效甚微且产生诸多不良反应，因此咳嗽的病因诊断是有效治疗的重要前提。
慢性咳嗽的常见病因包括上气道咳嗽综合征（UACS，又称PNDS）、咳嗽变异性哮喘（CVA）、嗜酸细胞性支气管炎（EB）、变应性咳嗽（AC）、胃反流性咳嗽（GERC）等[1]。
赖克方教授2013年发表了一项关于中国人群慢性咳嗽病因的前瞻性多中心研究[2]，该研究是迄今全球第一个纳入病例数量最多的多中心研究，首次以统一的诊断程序明确了EB与CVA、UACS均为慢性咳嗽的常见病因，同时发现AC亦是慢性咳嗽的常见病因（图1），与地区、季节、年龄和性别分布无关，为临床诊治和咳嗽指南修订提供了重要依据。
2 慢性咳嗽气道炎症的类型
不同的咳嗽气道炎症类型对于激素治疗有不同的反应，慢性咳嗽根据咳嗽气道炎症的类型可分为：
1、 嗜酸粒细胞性炎症，通常激素治疗有效，此类咳嗽称为激素敏感性咳嗽，包括CVA、EB、AC等；
2、 非嗜酸细胞性炎症，通常激素治疗无效，此类咳嗽称为非激素敏感性咳嗽，包括UACS、GERC等。
3 激素敏感性咳嗽的诊断方法
激素敏感性咳嗽可以通过肺功能检测气道高反应性，也可以通过血常规Eso计数、血清特异性IgE检测、皮肤点刺试验（SPT）以及FeNO等检测气道炎症。
气道炎症的检测方法包括：
1、 有创技术：支气管镜下粘膜活检、支气管肺泡灌洗（BAL），主要用于科研；
2、 无创技术：诱导痰检测（SI）、FeNO、鼻灌洗液检查以及单抗检查。
诱导痰细胞学检测可以用于慢性咳嗽的病因诊断、协助哮喘的临床诊断、ABPA以及嗜酸粒细胞性肺炎的诊断，同时可以用于指导COPD的治疗、评估治疗反应和疗效以及判断气道炎症程度。
广州呼吸疾病国家重点实验室经过多年不断研究，从科研转化为临床，建立了高渗盐水诱导痰的检测方法以及诱导痰分类检测方法，建立中国人群诱导痰细胞分类的正常值（Eso＜2.5%），明确了诱导痰细胞分类在慢性咳嗽病因诊断的价值。
赖克方教授团队2016年发表的一项研究结果显示，在CVA或EB患者中诱导痰嗜酸性粒细胞百分比显著高于AC、UACS、GERC和其他患者（图2）[3]。
FeNO检测是一种定量的、非侵袭性的、简单易用和安全的气道炎症检测方法，通过仪器收集患者呼出气，测定患者气道内NO水平，单位为ppb。
上文提到的研究还探讨了FeNO在激素敏感性咳嗽中的诊断价值，研究结果显示FeNO水平在激素敏感性咳嗽（CRC）患者中显著高于非激素敏感性咳嗽（NCRC）患者（图3），CRC患者中FeNO的Cutoff值为≥31.5ppb，敏感性为54%，特异性为91.4%。
亚组分析结果显示，CVA和EB患者中的FeNO水平显著高于AC、UACS、GERC和其他患者（图4），其中CVA患者FeNO的Cutoff值为≥33.5ppb，敏感性为69.6%，特异性为85.1%，EB患者FeNO的Cutoff值为≥22.5ppb，敏感性为69.8%，特异性为76.2%。
此外，2015年发表的一项研究也评估了FeNO在慢性咳嗽中的诊断价值[4]，该研究选取了52例非吸烟慢性咳嗽患者，其中CVA 16例、非哮喘嗜酸性粒细胞支气管炎（NAEB）10例、GERC 9例、UACS 17例，研究结果显示CVA及NAEB患者FeNO水平显著高于GERC及UACS患者（图5）。
韩国学者2017年发表的系统回顾研究结果显示[5]，在成人慢性咳嗽患者中，FeNO对于预测CVA有一定的价值，但不能用于预测NAEB（研究例数少，纳入标准差异大）。
此外，FeNO预测慢性咳嗽ICS治疗有效的价值不大，临界值为16.3-38.0ppb，总体敏感度为53-90%，总体特异度为63-97%。
外周血Eso计数作为诱导痰细胞学检测的补充手段，也被用于慢性咳嗽嗜酸细胞性炎症的诊断。
2011年发表的一项研究探讨了外周血Eso计数对气道嗜酸粒细胞性炎症的提示作用[6]，研究结果显示以外周血Eso＞210 cell/mm3为标准，从所有哮喘患者中确定Eso炎症表型的敏感性和特异性为68%和66%。
而在未经激素治疗的哮喘患者中，以外周血Eso＞190 cell/mm3为标准，对Eso炎症表型患者准确判断的敏感性和特异性为76%和67%。
2015年发表的另一项研究比较了各标志物预测哮喘痰Eso增高的价值[7]，研究结果显示无论是在总体还是各分型成人哮喘患者中，FeNO与外周血Eso计数预测痰Eso增高的价值相似，且均优于外周血总IgE水平；联合FeNO与外周血Eso计数能提高预测值，优于单独FeNO或单独外周血Eso计数（图6）。
除了上述实验室指标外，不同病因的临床特征对于慢性咳嗽的病因诊断也有一定的价值，早在2009年，赖克方教授就发表了相关研究[8]，例如CVA临床表现为刺激性干咳，夜间及凌晨咳嗽比例高，感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽。
最新的一项研究通过分析1162例慢性咳嗽患者的临床特征，发现咳嗽时相、胃食管返流及鼻部疾病相关症状、以及鼻病史等可用于提示慢性咳嗽的常见原因，有望推进慢性咳嗽的经验性治疗。
4 慢性咳嗽的经验性治疗
《咳嗽的诊断与治疗指南2015》指出CVA的治疗原则与典型哮喘相同，吸入糖皮质激素（ICS）联合支气管舒张剂（β2受体激动剂）比单用ICS或支气管舒张剂治疗能更快速和有效地缓解咳嗽症状。
指南推荐使用吸入糖皮质激素和支气管舒张剂的复方制剂（1B），治疗时间至少8周以上，部分患者需要长期治疗。而EB患者首选ICS治疗（2C），持续应用8周以上（2D）。
2016年发表的一项研究评价了基于临床特征的慢性咳嗽初始经验治疗的价值[9]，该研究选取了96例慢性咳嗽患者，根据临床特征将其分为三种类型（CRC、UACS和GERC）进行初始治疗，症状导向的经验性治疗总体有效率高达81.2%，第一步治疗有效率为62.5%，第二步治疗有效率为15.6%，第三步治疗有效率为3.1%。
参考文献：
1、 咳嗽的诊断与治疗指南2015
2、 Chest 2013; 143(3)： 613-620.
3、 Chest 2016; 149(4)： 1042-1051.
4、 RespirMed 2015; 109(8)： 970-4.
5、 J Allerhy Cllin Immunol 2017.S0091-6749(17)30006-4.
6、 Intern Med 2012; 51(7)： 717-722.
7、 Eur Respir J 2015： 46(3)： 688-696.
8、 中华结核和呼吸杂志 2009.32：418-421.
9、 Clin Respir J 2016，6：622-630.
