M1－和m2型极化的巨噬细胞在细胞代谢和细胞功能方面存在显著差异

M1-和m2型极化的巨噬细胞在细胞代谢和细胞功能方面存在显著差异。在这里，蛋白质组学和磷酸蛋白质组学与转录组学相结合，提供了在 M1 型与 M2 型极化的诱导阶段发生的细胞代谢、细胞功能和信号通路的时间变化的综合表征。观察到代谢途径的显着差异，包括葡萄糖代谢、糖胺聚糖代谢和视黄酸信号传导的变化。

激酶富集分析显示，在M1-和m2型极化中，特定激酶的激活模式明显不同。M2型极化抑制剂药物筛选识别选择性阻断M2型而非m1型极化的药物，包括丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。这些数据集提供了一个全面的资源，以识别对巨噬细胞极化至关重要的特定信号和代谢途径。在原理验证方法中，作者使用这些数据集通过促进过氧化物酶体增殖物激活受体-g (PPARg) 诱导的视黄酸信号传导来表明 M2 型极化需要 MEK 信号传导。

来自组织微环境的特定线索可导致巨噬细胞激活并极化成功能不同的亚群，这一过程与广泛的表观遗传修饰、转录重编程和代谢变化相关。活化的巨噬细胞沿极化状态梯度分布，极性相反的巨噬细胞具有部分拮抗功能。被干扰素-g (IFN-g)或脂多糖(LPS)激活的巨噬细胞称为m1型巨噬细胞，而白细胞介素-4 (IL-4)导致m2型巨噬细胞。

m1型巨噬细胞抗血管生成，促进慢性炎症，但抑制肿瘤生长。m2型巨噬细胞可促进病理性血管生成、器官纤维化、肿瘤生长或过敏性和寄生虫病。即使是完全极化的巨噬细胞，在转入新的微环境时也可以被重新编程，这表明它们可以被重新教育到它们的极性对立面，从而影响它们在特定疾病条件下的作用。因此，将M2-型巨噬细胞平衡转变为m1型巨噬细胞的治疗策略可能会抑制病理性血管生成、纤维化或肿瘤生长。

M1 型极化与代谢重编程有关糖酵解、磷酸戊糖途径和脂肪酸合成，而 M2 型极化显示优先代谢转换为氧化磷酸化和脂肪酸氧化。然而，对M1-与m2型极化诱导期代谢途径和相关激酶激活模式的动态时间变化缺乏全面的了解。这在一定程度上是由于缺乏对M1型与m2型巨噬细胞极化诱导期发生变化的比较、全球定量时间过程蛋白质组学和磷蛋白质组学分析。

之前的磷蛋白组学研究在规模和时间分辨率上受到限制，只评估了lps诱导的巨噬细胞极化，而不是il -4诱导的巨噬细胞极化，主要只研究了m1型极化的非常早期阶段。同样，之前对全极化巨噬细胞的蛋白质组学研究在深度和规模上也受到限制。因此，目前还缺乏一种详细的全球定量描述与M1-相对m2型巨噬细胞极化诱导相关的代谢和信号通路的动态变化。

在这里，在 M1 型与 M2 型巨噬细胞极化的前 24 小时内，全球定量时间进程蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学与转录组学相结合，提供了每个极化过程中发生的细胞功能和代谢途径变化的详细图片。 此外，定量蛋白质组学提供了完全极化巨噬细胞蛋白质景观的综合表征。磷酸化蛋白组学数据的激酶富集分析(KEA)鉴定了多个激酶，它们在M1-和m2型极化期间的时间激活显著不同。

KEA数据表明，特异性激酶抑制剂可以选择性地阻断m2型极化而不抑制m1型极化。事实上，作者发现，在M2型极化抑制剂药物筛选中，多种激酶抑制剂可以阻断KEA中发现的在M2型极化过程中差异激活的激酶，并选择性抑制M2型而不是m1型极化。例如，作者发现在M2型极化诱导过程中出现了一个丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)信号的尖峰，MEK抑制剂选择性地阻断M2型而不是m1型极化。用不同的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂也可以观察到类似的效果。

MEK和HDAC抑制剂也能有效阻断NV-AMD小鼠模型中m2型巨噬细胞极化和血管生成以及伤口愈合。该数据集为探索巨噬细胞极化的特定代谢途径和信号轴的相关性提供了一个全面的资源。在原理验证方法中，作者使用这些数据集来表明 IL-4 诱导的 MEK/ERK 信号传导对于诱导过氧化物酶体增殖物激活受体-g (PPARg) 表达至关重要，该表达随后通过以下方式促进 M2 型极化 视黄酸 (RA) 信号的激活。（生物谷 Bioon.com）