《自然》子刊重磅综述:NK细胞疗法未来方向

文章来源:健康时报 2022-10-12 14:11

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自然杀伤细胞(Natural killer cell,NK细胞 ),是一类先天淋巴细胞,具有识别和消除病毒感染细胞及肿瘤细胞的能力。随着CAR-T细胞疗法取得了颠覆性成功,大家对对NK细胞在抗肿瘤免疫疗法中的潜力也兴趣倍增。

图1 NK细胞与其他免疫细胞

在临床上,第一代NK细胞疗法取得了可喜的效果,显示出令人鼓舞的疗效和良好的安全性。国际顶级期刊Nature Reviews Cancer(IF=69.800)杂志上的一篇综述,作者介绍如何增加NK细胞毒性和寿命的各种方法,迎接挑战和抓住机遇,并从临床开发经验教训中指导下一代NK细胞产品的设计。

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NK细胞来源和供体选择

NK细胞发现于20世纪70年代,主要与杀死感染的微生物和恶性转化的同种异体和自体细胞有关。在人体内,NK细胞来源于CD34+共淋巴祖细胞据估计,NK细胞的半衰期大约为7~10天,它们通过与DC细胞的相互作用发挥关键的免疫调节功能。

NK细胞的来源广泛,包括外周血、脐带血、多能干细胞(ESC和 iPSC)和NK细胞系(如NK92细胞系等) 。所有来源都可以提供具有临床意义的细胞剂量,适合制备CAR-NK,并已过渡到人体研究。每个来源都有优点和潜在的挑战。CAR-NK细胞已成功从包括脐带血在内的不同平台进行工程设计。

图2 NK细胞的来源和供体选择

▉外周血或脐带血来源

原代NK细胞可以从外周血(PB-NK细胞)中收获或来自脐带血(CB-NK细胞)。PB-NK细胞,是2005年由Dario Campana领导的首次成功将CAR构建体递送到NK细胞中的平台。PB-NK细胞为目前正在临床试验的各种产品提供了基础材料。

▉诱导多能干细胞来源

iPSC是NK细胞的一个的来源,iPSCs可高效扩增,还能体外分化。通过iPSC可以制造大量遗传背景一致的NK细胞产品。iPSC的制备需要种子细胞少,可大量培养,成本较低,可实现自体供给,免疫原性较低

iPSC来源的NK细胞有两个缺点,第一,表达低水平的CD16。第二,iPSC可能含有“表观遗传记忆”,而这可能会影响与供体细胞不同的特定细胞谱系的发育。

▉NK细胞系来源

NK-92是第一个获得美国FDA批准进行临床试验的NK细胞,是一种均匀的、永生的NK淋巴瘤细胞系,可以离体扩增。NK-92细胞缺乏大多数KIRs的表达,因此不太可能被抑制。

然而,在患者给药之前需要照射NK-92衍生的细胞产物,这影响体内的长期持久性和整体性治疗潜力。另一个缺点是,由于缺乏CD16表达,NK-92细胞缺乏通过ADCC介导细胞杀伤的能力。

图3 不同来源的NK细胞的优点和局限

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如何增强NK细胞功能

图3 增强NK细胞特异性的策略

嵌合抗原受体

CARs是合成的融合蛋白,包括细胞外抗原识别域和触发细胞活化的细胞内信号传导部分。CARs可以在免疫效应细胞上表达,以重新编程其对特定靶点的特异性。CAR-T细胞疗法是第一个出现的。此后,传统上为T细胞设计的CAR已被用于CAR-NK细胞的产生,研究表明这些细胞可以靶向特异性肿瘤,同时保持理想的安全性。细胞内抗原以肽-HLA复合物的形式存在,通过TCR检测。工程NK细胞表达TCR可以检测这种肽。TCR-NK细胞,被证明可以引发抗肿瘤反应。

NK细胞衔接器

NK细胞衔接器,可以将NK细引导到肿瘤部位,通过触发NK细胞上的激活受体来引发强烈的抗肿瘤反应,同时结合肿瘤细胞上的目标抗原。开发策略包括三个特异性或四个特异性设计,靶向肿瘤上的多种抗原,或通过交联细胞因子部分,促进NK扩增和存活,旨在增强抗肿瘤作用。细胞衔接器的使用,因此代表了一种更简单,成本更低的制造工艺,来提供能够诱导CAR样活性的产品

图4 CAR设计的原则和策略

细胞因子

细胞因子,可以增强NK细胞毒性,并促进NK细胞增殖。连续的离体刺激,会使NK细胞“细胞因子上瘾”,并在没有体内细胞因子支持的情况下输注这些细胞时会降低持久性。通过基因工程,NK细胞被修饰以产生细胞因子,维持细胞效力,增殖和持久性。这种自分泌维持引起了人们的极大兴趣,CAR-NK细胞正在出现。

克服免疫抑制

肿瘤通常表现出异常的代谢行为,导致肿瘤生存环境中乳酸水平升高以及有毒分解代谢物,腺苷和活性氧的浓度增加。此外,肿瘤微环境(TME)内,存在不断增殖且功能失调的脉管系统和免疫抑制细胞亚群,导致进入TME的各种免疫效应细胞发挥不出作用。

为了克服免疫抑制,目前的策略集中在两个方面:

改变肿瘤的代谢构成或修改免疫细胞中的基因表达程序,以保护它们免受TME中抑制性代谢物的侵害;

通过小分子抑制剂或拮抗抗体阻断肿瘤细胞上的CD73克服腺苷介导的免疫抑制。

在临床前研究中,通过基因编辑删除CAR-T细胞和CAR-NK细胞中的腺苷A2A受体,显示出抗肿瘤的功效。

▉阻断免疫检查点

肿瘤可逃避免疫监视(比如免疫检查点的参与),使用相应单抗可逆转NK功能障碍。然而,通过单抗来调节患者的免疫细胞,但需要多次输注。随着基因编辑技术的进步,NK细胞可以被稳定修饰,从而增强NK细胞功能。此外,在确定CISH(细胞因子诱导的含SH2蛋白)作为NK细胞功能的关键负调节蛋白后,设计了缺乏这种细胞内细胞因子检查点的CAR-NK细胞,其代谢适应性和抗肿瘤活性明显提升。

加强NK细胞向肿瘤的运输

NK细胞进入和穿透肿瘤的能力,是有效抗肿瘤免疫的关键。NK细胞与其他免疫细胞类似,通过趋化因子受体及其在TME中分泌的同源配体的动态相互作用被引导到肿瘤部位。由于内化和降解导致趋化因子表达的迅速丧失,因此,采用基因工程来为NK细胞配备稳定的异位趋化因子受体,是未来CAR-NK发展的一个方向。

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临床经验总结

CAR-T细胞治疗,让一些患者实现了长达十年的有效治疗。NK 细胞具有独特的抗肿瘤效应不受MHC限制的细胞毒性产生细胞因子和免疫记忆等功能,使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。早期临床数据表明:NK细胞非常适合用于异体治疗环境。虽然安全性结果令人鼓舞,但还需要进一步研究以阐明同种异体NK细胞是否能够逃避T细胞的排斥反应以获得长期持久性。

临床研究表明,NK细胞在治疗血液系统恶性肿瘤方面具有安全性和有效性。重要的是,无论采用哪种方法,NK细胞疗法都一直显示出良好的安全性。迄今为止,没有观察到CRS或GVHD。然而,大多数报道的成功仅限于血液系统恶性肿瘤,并非所有患者都对NK细胞治疗有反应,有些患者最终会复发。

无论如何,CAR-NK 细胞疗法是一个很有前途的临床研究领域,对某些癌症患者具有良好的安全性和初步疗效。相信,CAR-NK细胞疗法可能会导致肿瘤免疫治疗的革命性进展。

Rezvani

Rezvani,德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心癌症医学部教授。其实验室广泛关注于自然杀伤细胞(NK)在血液恶性肿瘤和实体瘤的保护作用,以及针对各种癌症杀伤功能的增强策略。研究领域包括免疫治疗、免疫学、遗传学、CAR T细胞、CAR-NK细胞。

目前Rezvani实验室的发现和研究主题包括:利用质谱仪(CyTOF)和转录组分析,全面分析造血干细胞移植后癌症中的NK细胞及其受体;设计NK细胞以表达嵌合抗原受体(CAR)和细胞因子基因,以增强其效应功能和持久性;了解NK免疫规避的机制,并使用基因编辑工具瞄准检查点,以增强NK效应功能;利用CARs和基因编辑工具(如CRISPR)增强T细胞对抗病毒和癌症抗原的功能。

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