文章来源:健康时报 2021-05-08 16:20
曾因魏则西事件而受到关注的癌症细胞免疫疗法再次被牵出。
北京大学第三医院医生张煜实名质疑同行不规范诊疗一事引发持续关注。在其列举的诸多“肿瘤治疗黑幕”中，上海交通大学附属新华医院普外科副主任医师陆巍遭同行质疑，其诱导胃癌肝转移的患者马进仓去自费使用尚未获批临床应用的NK（Natural killer，自然杀伤细胞）细胞免疫疗法。
4月27日，国家卫生健康委医政医管局局长焦雅辉在发布会上回应此事称，对张煜在文章明确指向的青海患者的情况，国家卫健委请国家癌症中心组织国内权威专家，对治疗过程做了专家和同行评议，初步调查认为“治疗过程中的治疗原则还是基本上符合规范”。对治疗过程中的基因测序和NK细胞治疗背后是否有不当利益交换，国家卫健委请上海市卫健委正做调查。
截至记者发稿，上海方面仍未公布调查结果。
媒体曝光后，曾因魏则西事件而受到关注的癌症细胞免疫疗法再次被牵出。
行业人士表示，此次“肿瘤治疗黑幕”中牵出的细胞免疫疗法问题关键在于，一些人用临床研究的方式去牟利，这触及了红线。有肿瘤患者向南都记者表示，希望一些正规的免疫疗法在国内的上市进程不会受到这次事件波及。
风波中的NK细胞疗法
2020年7月末，患者马进仓及家属等从医生陆巍口中得知有一种NK针，他们了解到这种疗法可以帮助杀灭癌细胞。陆巍跟患者解释了NK细胞的作用机制，患者最后接受了NK细胞治疗，一次治疗的收费为3万元。马进仓和姐姐（也是胃癌晚期患者）共同为NK治疗支付了15万。
马进仓接受的所谓的NK疗法由上海嘉慷生物工程有限公司（下称“上海嘉慷”）提供。在患者拿到的一份NK细胞治疗手册中，该公司称，“临床观察表明，半相合异体NK细胞治疗的效果远远大于自体免疫细胞治疗的效果。接受NK免疫治疗的患者通常病情趋于稳定，生存期延长，生活质量明显改善。”
这样的表述让患者相信这种疗法已经有临床研究的数据证实有效，但实际情况是，马进仓所用的NK细胞治疗是未被批准的疗法——不仅未被批准应用，同时也没有申报临床研究。
如果是以临床研究的方式开展，由于参与研究的患者要承担一定的风险，临床研究不能向患者收费。
“这种情况是不应该发生的。”克睿基因生物科技有限公司首席技术官王仲亚接受南方都市报记者采访时表示，临床试验/临床研究有一定的风险，如果被一部分人用于牟利，或者以营利的目的来操控临床研究，把尚未完成临床研究的药品当作是一个已经批准上市的药品去卖，这是违反有关规定的。
NK细胞疗法被行业寄予希望
NK细胞疗法这项技术确实被一些人看好。“大家认为，NK细胞疗法可能有比较好的前景。”中国医药生物技术协会副理事长吴朝晖告诉南都记者，相对于其他细胞免疫疗法，NK细胞的免疫原性相对弱一些，成药的可能性比较大，也有不少相关的临床研究正在进行。
一位曾做过肿瘤免疫治疗研究的学者称，NK细胞治疗可以分为自体来源的和异体来源NK细胞两种。
自体NK细胞疗法是采集患者自身的外周血细胞，在体外用细胞因子刺激其增殖活化，获得NK细胞，再回输给患者。异体的NK细胞疗法，则是采集患者亲属或者其他人的外周血细胞，在体外扩增获得NK细胞，再静脉输注给患者。
克睿基因生物科技有限公司首席技术官王仲亚认为，NK细胞疗法是一个比较新、也比较有前途的技术，其免疫原性更低，用在人体上产生细胞因子风暴的可能性较低，但目前该技术还处于研究阶段，“临床研究也还不多，更多是临床前的研究。”
南都记者在中国临床试验注册中心网站上查询到，近年来确实有多项涉及NK细胞的临床研究正在进行。比如，厦门大学附属翔安医院肿瘤内科申请了一项“PD-1抑制剂联合NK细胞治疗晚期恶性实体瘤的探索性研究”，该研究的经费/物资来源为中源协和细胞基因工程股份有限公司。
此外，海军军医大学第一附属医院此前也申请了一项“PD-1单抗联合同种异体NK细胞后线治疗HER-2阴性晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者的临床研究”，由上海赛傲生物技术有限公司提供物资/经费支持，不过4月26日更新的信息显示，研究者已经中断该研究。
王仲亚认为，这次“肿瘤治疗黑幕”事件其实并不是对细胞治疗技术本身的一个挑战，监管层和公众关注的点应该是在把临床研究中的产品当成药品去卖，也就是利用尚未成熟的新技术去牟利这个问题。
什么是癌症免疫疗法？
与手术切除以及直接攻击癌细胞的化疗和放疗不同，癌症的免疫疗法旨在增强机体正常免疫系统对抗肿瘤的能力。具体实施免疫疗法的技术手段有多种。
PD-1抑制剂就是一种癌症免疫疗法。正常来说，人体的免疫系统会消灭癌变细胞，保障身体健康。研究显示，癌细胞会表达较多的PD-L1，就仿佛释放出“烟雾弹”，扰乱人体免疫系统的正常运作，无法识别和攻击癌变细胞，肿瘤就会不断生长、扩散。于是，科学家研发了PD-1抑制剂。它可以解除人体免疫功能被抑制的状态，杀灭伪装的癌细胞。
在这次受到关注的事件中，普外科副主任医师陆巍也为马进仓开了PD-1的处方。这种免疫疗法这几年在国内推广力度巨大，截至目前，国内已经有至少8款PD-1/PD-L1类药物上市，一些国产PD-1已经纳入了医保报销范围。
2018年10月1日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2018年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家本庶佑，以表彰他们在癌症免疫治疗方面所作出的贡献。 新华社/法新
和PD-1抑制剂的原理不太一样，细胞免疫疗法则采取了另一种策略。其基本过程为采集人体免疫细胞，在体外激活以增强靶向杀伤能力，扩增后回输人体，通过调动人体免疫系统杀伤血液和组织中的癌细胞、病原体和突变细胞等。
NK疗法就是一种细胞免疫疗法。
细胞免疫疗法中，被认为最有希望的是CAR-T疗法。国家重大新药创制专项也为这项技术在国内的发展投入了数千万资金。在全球范围内，已经有3个CAR-T细胞免疫疗法产品获批上市。国内目前处在临床阶段的CAR-T细胞药物有将近30个。
据媒体报道，国内第一款CAR-T药物有望近期获得国家药监局批准上市。2020年2月，复星凯特为旗下一款CAR-T药物提交上市申请并获得国家药品监督管理局受理。3月，该项上市申请被纳入优先审评审批通道。丁香园Insight数据库显示，2021年1月12日，复星凯特的上市申请进入行政审批阶段。一般情况下，进入到这一环节就意味着相应药品即将获批。
体细胞的临床研究的“双轨制”
“我们很期待CAR-T疗法在国内上市，不希望这次的事件会影响大家对于细胞免疫治疗的看法。”患者组织淋巴瘤之家创始人顾洪飞说，一些复发难治性的淋巴瘤患者参与的CAR-T临床研究都是免费的，虽然一些临床研究中的细胞制备是在公司做的，但整个治疗过程是在医院完成的，临床研究的责任主体在医院。
也有临床医生表达了类似的担忧。他们不希望再次出现“一管就死”的局面影响到细胞治疗技术的规范发展。
实际上，国内细胞免疫治疗的临床研究以两种形式开展，有人称之为“两轨制”。
在一条轨道上，细胞治疗制品可以通过药监局备案的临床试验，获得临床安全性和有效性的数据之后，申请药监局审评审批上市，进入医药市场。这一类临床研究业内称为“临床试验”（Investigational new drug，IND）。
在另一条轨道上，按照医疗技术的管理，符合条件的医院完成在院内进行的临床研究或者联合多家医院共同完成多中心临床研究。这一类临床研究被称作“研究者发起的临床研究”。
多位业内人士表示，国内细胞免疫治疗在临床阶段的研究，企业一般会选择以“研究者发起的临床研究”这种形式做一些探索，获得有效性的初步数据之后，再选择到药监局备案做药物上市的临床试验（IND）。
“过去十年，中国的生物医药产业发展迅速，中国的临床研究起到了非常关键、非常大的作用。”克睿基因生物科技有限公司首席技术官王仲亚表示，国外虽然也有研究者发起的临床研究，但中国的数量和力度更大。相比于临床试验，研究者发起的临床研究可以加快研究的步伐，更快地推进产品的研发。
患者组织淋巴瘤之家创始人顾洪飞也告诉南都记者，大部分的淋巴瘤病人其实在参与“研究者发起的临床研究”。“这条路对病人而言是更可及的，在不需要审批的情况下就能够做得上。”顾洪飞称，当然这会带来一定的监管风险，但是也是国情下不得不采取的一个做法。“病人走投无路，必须有一个出口。”
实际上，如何对细胞免疫治疗实行监管存在不同的观点。“细胞治疗和传统的药品有不同之处，如果针对细胞治疗的特殊性制订相应的管理办法，或许有利于新技术发展。”中国医药生物技术协会副理事长吴朝晖说，这一类技术更新换代比较快，按照药品来管理会有一些难度，所以有的观点认为，应按照医疗技术对细胞治疗进行管理。
对于这一分歧，王仲亚认为，细胞治疗分为两种，异体细胞免疫治疗确实是一种药品，自体细胞免疫治疗“更像是一个技术”。“如果从风险监管的角度说，应该是一样的，都应该是有监管的。”他说。
管理体系仍待明确
2009年3月，原卫生部发布《医疗技术临床应用管理办法》，将自体免疫细胞治疗技术（或称细胞免疫疗法）列为首批允许临床应用的第三类医疗技术。即安全性、有效性尚需临床研究进一步验证，属于严格控制管理的医疗技术，并规定由卫生部门进行准入审批。
第三类医疗技术临床应用准入审批在2015年取消了。这一年，原国家卫计委发布了《限制临床应用的医疗技术（2015版）》，但自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术未在该目录中。这意味着，细胞治疗根据要求，“要按照临床研究的相关规定执行”。也就是说，细胞治疗可以做临床研究，但不能进入临床应用。
然而，社会上一些医疗机构同企业合作，甚至把科室承包出去，细胞免疫治疗在临床应用甚至收费的情况出现。魏则西事件也在这种背景下暴发，引发关注。
2016年，魏则西事件发生后，国家卫计委召开会议进一步重申，未在“限制临床应用的医疗技术（2015版）”名单内的《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》其他在列技术（主要指自体免疫细胞治疗技术等），按照临床研究的相关规定执行。言下之意，细胞治疗只能做临床研究，不能作为技术开展收费应用。
魏则西事件之后，监管部门也意识到，细胞免疫治疗的发展挡不住，需要疏导并建立相应监管体系。
2019年，国家卫健委办公厅发布了《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法》（下简称《办法》）的征求意见稿，尝试对体细胞技术的管理制定明确的规范。该《办法》对医院开展体细胞临床研究和应用做了范围限定，比如仅限于“由医疗机构研发、制备并在本医疗机构内开展的体细胞治疗临床研究和转化应用”，这排除了院外企业参与；此外可以从事这些研究和转化应用的医院，需要满足一些条件，首先必须是三甲医院，并且“具有满足体细胞制备所需要的实验室以及相应的设施设备”等。
不过，这份《办法》在2019年征求意见之后并未正式发布。
据知情人士了解，国务院即将出台《生物医学新技术临床研究和转化应用管理条例》（下简称《条例》），《条例》属于体细胞管理的上位文件。“下一步如何监管体细胞治疗得看上位文件。”知情人士说。
“《条例》可能会对体细胞治疗有一个定性以及明确分类，哪些归药监局管，哪些归卫生行政部门管，解决按药品管理还是按技术管理的分歧。”中国医药生物技术协会副理事长吴朝晖对南都记者说。
