少用或不用激素才是王道？

　　AAV的主要病例改变未坏死性小血管炎（可伴有肉芽肿形成），主要表现为全身各器官、系统受损，肾脏、肺脏、皮肤、胃肠道、神经系统等均可受累，本病大多起病隐匿，难以识别，但部分急性起病的患者可以在短时间内出现急进型肾小球肾炎和肺出血，最终导致肾衰和呼衰。

　　这一疾病获得了国内外风湿免疫科专家的高度关注，在2020年欧洲抗风湿病联盟线上年会（EULAR 2020）上，AAV专门被收录在一个名为WIN/HOT（what is new&how to Treat）的专题会议上，来自德国 Tübingen 大学的 Bernhard Hellmich 教授在线讲解了AAV的诊疗在过去12个月中的进展。

　　MPO-AAV和PR3-AAV遗传背景完全不同，AAV分类终于能改了？

　　据2012年美国Chapel Hill会议关于血管炎的命名分类法，将AAV分为肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA），但由于不同亚型的临床表现常常有所重叠，因此AAV的精确诊断极为困难。

　　但风湿免疫领域的学者们从未放弃寻找更加适合临床的AAV分类。

　　目前临床与血管炎相关的ANCA特异性靶抗原检测主要是蛋白酶3（PR3）-ANCA和髓过氧化物酶（MPO）-ANCA。而无论是临床观察还是全基因组关联研究（GWAS）中都能够观察到 PR3-ANCA 相关性血管炎（PR3-AAV）和 MPO-ANCA 相关性血管炎（MPO-AAV）之间的差别。

　　如果能够明确认定这两种抗体的遗传基础不同，就可以基于这两类抗体检测的情况对AAV进行精准分类，将比过去根据临床表型进行分类的方法更加直观，对于临床有更多借鉴意义。

　　好消息是，2019年韩国延世大学的一项研究通过对7项AAV相关荟萃分析和GWAS的在分析后得出了结论——MPO-AAV和PR3-AAV遗传背景完全不同！

　　Bernhard Hellmich 教授称：“这项分析的结果是令人震惊的。”

　　美中不足的是，这项研究没有包括EGPA的分析，所以仅通过这项研究来断言基于MPO-AAV和PR3-AAV来进行分类似乎为时过早。

　　好在另一篇发表在 Nature Commumnications 的研究弥补了这一空白——EGPA中仅有30%-40%的ANCA阳性率，且几乎全部都是针对MPO的，研究者基于此针对EGPA的GWAS，结果显示，在ANCA阳性——或者说MPO阳性EGPA和ANCA阴性EGPA之间存在显著的遗传差异。

　　研究者遗憾地表示，因为EGPA患者中PAR3阳性检出率过低而无法评估是否能够通过抗体检测来对EGPA进行分类，但仅仅ANCA阳性和阴性的简单区分已经能够给临床诊疗带来极大的便利了。

　　Bernhard Hellmich 教授对以上两项研究给予了高度评价：“可以肯定的是，无论最后能不能实现基于MPO和PR3的临床分类，这两项研究数据都能够帮助临床医生更好地诊断AAV。”

　　诱导缓解：激素减量法了解一下！

　　EULAR在2017年更新的关于AAV的治疗建议中，对新发威胁器官或危及生命的AAV的缓解诱导方案的推荐是：使用糖皮质激素和环磷酰胺（GPA/MPA A级推荐；EGPA C级推荐）或利妥昔单抗（GPA/MPA A级推荐；EGPA C级推荐）的组合治疗。

　　Bernhard Hellmich 教授介绍，一部分临床研究显示大剂量的类固醇激素使用似乎会增加AAV患者的感染风险——其中一项研究将高剂量的激素使用和患者第一年的死亡率增长2.6倍联系在一起。

　　因此临床上使用激素治疗AAV往往有诸多顾虑。

　　虽然对于糖皮质激素相关的急性肾病和肺出血可以考虑使用血浆置换术来缓解，但血浆置换的安全性一直存疑。

　　目前的临床证据总是似是而非，关于糖皮质激素的使用长期安全性数据和最佳剂量探索的研究很少，Bernhard Hellmich 教授提出了一个临床医生关注的焦点问题：“激素诱导是否可以更有效？更安全？”

　　最近发表在 NEJM 的一项研究回答了这个问题。

　　研究者招募了700名新发病的严重AAV患者（eGFR＜50ml/min/1.73m2或伴有弥漫性肺泡出血），并将其随机分为两组，两组患者都接受了环磷酰胺或利妥昔单抗治疗，两个治疗组在第一周使用的糖皮质激素剂量相同。

　　在第二周开始时，减剂量组的剂量减少了约50％。从第3周开始，标准剂量组的剂量继续减少。而在6个月时，减少剂量组口服糖皮质激素的累积剂量少于标准剂量组的60％。

　　结果显示：对于严重AAV患者，糖皮质激素减量方案优于标准剂量方案，并且降低了30%严重感染的风险（HR 0.70 95%CI 0.52-0.94，P-value=0.02）。

　　同时，这项研究的另一主要结果也表明：血浆置换并不能降低严重AAV患者的死亡或终末期肾病的发生风险。

　　诱导缓解：C5a抑制剂或可替代激素

　　解决了激素用量和安全性的问题，Bernhard Hellmich提出了另一个思路：如果糖皮质激素减量也能够实现AAV的诱导缓解，那么完全不使用糖皮质激素是不是可能的呢？

　　Peter A Merkel教授在EULAR 2020发布的口头报告正好回应了这一问题。

　　Peter A Merkel教授和他的团队用随机双盲安慰剂对照试验来探索了C5a受体选择性抑制剂avacopan（CCX168）能否替代口服糖皮质激素而不影响疗效。

　　目前他们的研究结果显示，采用avacopan抑制C5a受体可以有效地代替大剂量糖皮质激素 。

　　值得一提的是，除了针对激素的替代用药avacopan之外，霉酚酸盐（mycophenolate）也在MYCYC试验中表现出了在AAV治疗方面不劣于环磷酰胺的潜力。不过同时，Bernhard Hellmich 教授提示：“霉酚酸盐在MPO-AVA患者的治疗中诱导缓解效果与环磷酰胺相当，但是在PR3-AVA患者中会使得复发风险加倍。”

　　维持治疗：利妥昔单抗和硫唑嘌呤

　　AAV的治疗主要包括诱导缓解、持续缓解以及复发的治疗。诱导缓解阶段的目标是达到完全缓解，而维持治疗的目标则为长期控制复发。

　　环磷酰胺联合糖皮质激素治疗能够达到病情缓解的效果。然而，即使患者在病情缓解后继续接受硫唑嘌呤或甲氨蝶呤的维持治疗，复发率仍然很高。2014年发表在 NEJM 的MAINRITSAN试验结果显示：对比硫唑嘌呤维持治疗，利妥昔单抗更加能够使AAV患者在28个月内保持病情缓解状态。

　　而今年EULAR2020公布的一项关于RITAZAREM试验的摘要（OP0026）也显示：利妥昔单抗对AAV复发的预防作用优于硫唑嘌呤。

　　划重点

　　MPO-AAV和PR3-AAV遗传背景完全不同，新分型方法可期；

　　对于严重AAV患者，糖皮质激素减量方案优于标准剂量方案，并且降低了30%严重感染的风险；

　　血浆置换并不能降低严重AAV患者的死亡或终末期肾病的发生风险；

　　G5a抑制剂有替代大剂量激素的潜力；

　　霉酚酸盐在MPO-AVA患者的治疗中诱导缓解效果与环磷酰胺相当，但是在PR3-AVA患者中会使得复发风险加倍。

　　陈盛教授 点评

　　“在临床上，几乎没有什么疾病比系统性血管炎的诊断和治疗更具挑战性”——摘自Kelley风湿病学。围绕着血管炎的研究也一直是风湿病学的热点和难点。

　　抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)是一类可累及全身多系统的自身免疫性疾病，以寡免疫性小血管炎和致病性 ANCA存在为特点，包括显微镜下多血管炎 (MPA)、肉芽肿性多血管炎(GPA)和嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)。近年发病率日益增高，目前世界范围内AAV的发病率是20/ 百万人口/ 年，目前缺乏中国的人口数据，但中国患者MPO-ANCA 阳性多见。

　　目前AAV中存在争议的问题之一是基于临床表型(GPA vs MPA)的疾病定义，因为这两种疾病之间的临床特征有非常多的重叠。建议AAV应根据ANCA特异性(PR3-ANCA疾病与MPO-ANCA疾病) 进行分类的呼声日益增高。

　　EULAR会议上报道的韩国研究，对7项AAV相关荟萃分析和GWAS的在分析后也证实MPO-AAV和PR3-AAV遗传背景完全不同，值得注意的是，这些遗传关联在ANCA特异性(PR3-ANCA或MPO-ANCA)方面的强度大于临床表型(GPA或MPA)。为今后疾病分类的进一步完善提供依据。

　　AAV的治疗和更新也一直这个领域的热点内容。在诱导缓解阶段，糖皮质激素的核心地位从来没有变过，但初始冲击或大剂量应用后如何减量和维持标准方案？随机分配704例2×2因子设计的患者在环磷酰胺或利妥昔单抗诱导的背景下进行血浆置换或无血浆和标准剂量或低剂量糖皮质激素治疗。两个糖皮质激素组疗效无差异，但低剂量糖皮质激素组第一年严重感染减少。这项研究的结果很可能改变我们在AAV中使用糖皮质激素的情况。同时，基于补体系统在AAV发病过程中的重要作用，选择性C5a受体抑制剂avacopan，也给出了少用和不用激素的治疗选择，结果非常值得期待。在维持治疗阶段，EULAR会议报道的研究也再次评估了利妥昔单抗在维持治疗中与硫唑嘌呤相比的突出优势，治疗的患者在18个月内使用只有5%的治疗患者经历了重大复发。

　　这一系列研究结果的进展和报道一定在未来对我们诊治AAV产生重要影响。