治疗性抗肿瘤单克隆抗体的作用机制

单克隆抗体(MAb)是癌症治疗的重要组成部分。本文综述了已成功研制的针对不同肿瘤表达抗原的不同治疗性单抗，并考察了目前对其不同抗肿瘤作用机制的认识。这些作用机制(MOA)主要集中在刺激不同的天然免疫效应器过程，这似乎是大多数未结合mAb疗法抗癌疗效的主要原因。这一点在针对血液病抗原的单抗的研究中是显而易见的，新出现的数据也证明了先天免疫介导的机制在抗HER2单抗对实体HER2+癌症的疗效中的关键性质。虽然her2靶向单克隆抗体最初被描述为her2介导的信号传导抑制剂，但多项研究已经证明，这些单克隆抗体的功能主要是通过与Fc受体的接触来激活先天免疫效应功能和补体活性。下一代单克隆抗体正在利用这些MOA，通过改进来增强Fc活性，尽管这些机制的调节可能在不同的肿瘤微环境中有所不同。此外，新型抗体-药物结合物(ADC)已成为激活不同MOA的重要手段。尽管仍有许多未知，但对这些免疫MOAs的进一步了解将对mAb治疗和癌症免疫治疗的未来至关重要。

使用抗体作为抗癌疗法的想法有很长一段历史，可以追溯到50多年前，当时血清学技术允许评估癌细胞，并预示抗体作为癌症疗法的可能使用。从那时起，单克隆抗体(mAbs)的发展发生了一场革命，现在它构成了一个主要的药物治疗市场。虽然单克隆抗体有多种用途，但在抗肿瘤治疗方面已经做出了重大努力，这始于1997年利妥昔单抗的开发和批准。这种单克隆抗体仍然是b细胞非霍奇金白血病(NHL)的标准护理(SOC)治疗，现在是两种生物类似单克隆抗体开发的基础。治疗性抗肿瘤单克隆抗体选择性靶向肿瘤细胞表面抗原。这些抗原可以代表在癌症中过表达或选择性表达的蛋白质，以及在癌症细胞中突变或翻译后修饰的蛋白质，其方式与非转化细胞不同。单抗的功能效应与癌症抗原谱和单抗内化、激活先天免疫细胞fc γ受体(FCGR)、激活补体或阻断受体介导的致癌信号的特异性能力有关。这些治疗结果很大程度上取决于单抗的同型性和特异性(即特异性结合位点、靶标结合的亲和力和特异性构象)，以及靶抗原的性质。抗肿瘤单克隆抗体反复临床开发的悠久历史证明了所有这些因素的重要性，包括在早期临床试验中适当监测单克隆抗体的药代动力学和药效学特性的重要性。一个重要的考虑因素是mAb靶蛋白在非恶性组织中的表达分布，这对非靶向毒性有重要意义。例如，EGFR在表皮组织中的表达和HER2在心脏组织中的表达，使用单抗对这些靶点产生一定程度的毒性，这是抗肿瘤单克隆抗体和adc开发的关键问题。综上所述，本综述的目的是总结已成功研制的抗癌表达抗原的单抗类型，并综述目前对其不同抗肿瘤作用机制的认识，特别是对HER2特异性单抗的最新研究。

通常情况下，直接抗体结合(例如对病原体)会立即引起空间结构破坏，从而抑制病原体进入细胞。这一特性是最经常寻求的发展治疗性抗体，以引起封锁特定的信号分子。单抗与特定受体的结合也可以通过不同的过程使其内在化，提示了一种保守的调节机制。在抗癌治疗中，这种阻断相互作用和内化受体的能力为抑制致癌细胞信号提供了一种手段。

除了这一功能，大多数抗体具有保守的Fc(来自100项早期研究，片段可结晶)结构域，允许它们直接与不同类型的免疫细胞上的Fcγ- 101受体(FCGR)接触。这使得单克隆抗体能够直接触发不同的免疫反应，这些反应是由激活和抑制FCGRs的结合比率的差异介导的，而这些结合比率因抗体同型而异。激活FCGR的主要功能是吞噬与抗体结合的病原体或细胞。这一过程允许靶细胞清除和消除，称为抗体依赖细胞吞噬(ADCP)。FCGR的参与和信号活动还可以刺激不同类型的免疫细胞(如dc、巨噬细胞或中性粒细胞)，通过抗原呈递、细胞因子产生和趋化进一步改变适应性免疫应答。此外，结合抗体的Fc部分也可以刺激其他先天免疫细胞，如自然杀伤(NK)细胞，直接溶解充分调理的目标，称为抗体依赖的细胞-细胞毒性(ADCC)。FCGR的激活是复杂的，受特定细胞表面不同激活和抑制FCGR的表达控制，以及其他信号分子的集合(如吞噬作用中的CD47-SIRPα)，这些信号分子进一步控制了Fc-FCGR参与的细胞信号。这些动态信号复合物直接调节细胞活动(如吞噬或脱颗粒)，并通过改变细胞活化和细胞因子/趋化因子分泌间接影响免疫。

直接靶向癌症的单克隆抗体的出现和发展从根本上改变了肿瘤靶向治疗的前景，已经成为许多血液病和一些实体癌症的一线护理标准。结合化疗，这些单克隆抗体已经成功地治疗了以前预后不佳的晚期癌症。这是由于多种，主要是免疫的MOAs的诱导，它们共同参与先天免疫细胞和刺激抗肿瘤免疫，可能与化疗联合。这些相同的MOAs似乎存在于抗血液癌的单克隆抗体中，以及其他实体癌中。在这些免疫MOAs不强烈诱导的情况下(可能与EGFR单克隆抗体)，反应更温和。因此，除了确保足够的结合亲和力、生物分布和肿瘤外显率外，新单克隆抗体的选择应该优先考虑引发强大免疫刺激的能力。此外，在这些MOAs的调控中，这些反应可能因组织类型而异，这可能被帕妥珠单抗对HER2+胃癌缺乏加性疗效所证明。这也可以解释为什么单抗对血液病有更大的疗效，而血液病对基质的影响较小。增强这些MOAs的策略，如CD47阻断增强ADCP或减少单抗聚焦增强Fc活性，已显示出有希望的临床信号，并提示了这些类型的方法的潜力。此外，adc和新的偶联物的使用也可能使现有的MOAs或诱导新的MOAs对抗不同的癌症。考虑到PD-1/PD-L1免疫检查点封锁单抗的成功，这可能是特别相关的，这些单抗已证明有可能实现适应性抗肿瘤免疫。鉴于抗肿瘤单克隆抗体能够诱发先天抗肿瘤免疫，它作为一种协同组织先天和适应性免疫反应对抗癌症的手段，可能只是一个时间问题。（生物谷 Bioon.com）