全球3款PCSK9靶向药 已获批上市

文章来源:健康时报 2022-09-26 13:17

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PCSK9,即前蛋白转化酶枯草溶菌素9,又称为神经细胞凋亡调节转化酶-1(NARC1),主要在肝脏、小肠和肾脏中表达,是前蛋白转化酶家族的第9大成员,主要来源于人体肝脏细胞,在小肠、肾间质细胞及神经元也有表达。PCSK9是一种全新的低密度脂蛋白调节靶向物质,主要通过调节肝脏低密度脂蛋白受体(LDLR)的表达和分泌活性来发挥作用。

 

全球3款PCSK9靶向药

已获批上市

 

目前,PCSK9是继他汀类药物之后公认的最有效的明星降脂靶点。截至目前,全球已经批准3款PCSK9靶向药,详见下表。其中安进的依洛尤单抗(商品名:瑞百安)和赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗(商品名:波立达)已先后在国内获批,且均通过2021年医保谈判进入国家医保。

 

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整体来看,由于高昂的上市价格和付款限制,Repatha和Praluent这两款较老牌的药物表现也并没有达到最初的商业预期,两家公司为此将药物定价从推出时的约14000美元降至每年5850美元。诺华最近将Leqvio定价为每年6500美元。从患者依从性看,Leqvio更具优势,不过未来这三款药物市场表现如何还有待市场检验。

 

值得一提的是,今年初GlobalData分析师曾对这三款药物的销售情况做过预测:Leqvio有望凭借治疗便利性优势,销售额反超安进的Repatha和赛诺菲/再生元的Praluent,2027年达到25亿美元,而Repatha和Praluent2027年销售额分别有望达到22亿美元和7.16亿美元。

 

恒瑞、君实等14家已企业布局

多家进入临床III期

 

目前,越来越多的企业看好PCSK9靶向药市场,并开发出多款在研药物,详见下表。其中lerodalcibep、Bococizumab等多款药物处于III期临床,预计近几年PCSK9靶向药市场有望迎来爆发式增长。而且,PCSK9靶向药的药物类型也愈加丰富,除了单抗、siRNA药物,还出现了小分子药物、环肽和ASO。

 

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lerodalcibep由LibTherapeutics公司开发,是一种含PCSK9结合域和人血清白蛋白的重组融合蛋白,可将其半衰期延长至12-15天,并允许每月一次注射给药。目前,该药已经显示出良好的疗效,正处于Ⅲ期临床试验阶段。

 

Bococizumab是辉瑞开发的一种PCSK9靶向人源化单克隆抗体,可显著降低心血管事件高风险患者的LDL-C水平和心血管事件发生率。但由于经过6个III期临床研究后,bococizumab与领先的Repatha、Praluent比,免疫原性更强、注射点反应更严重,而且相当一部分患者会产生高滴度的抗药抗体导致疗效逐渐下降。2016年11月,辉瑞终止该药的研发。

 

Tafolecimab是信达生物自主研发的一种用于治疗高胆固醇血症的抗PCSK9重组全人源单克隆抗体,2020年欧洲心脏病学会年会(ESC)上公布的临床研究结果显示:该药具有良好的安全性、耐受性及疗效,所有接受tafolecimab给药的健康受试者和高胆固醇血症受试者中LDL-C均发生降低,而且相较目前国内外上市的PCSK9抑制剂,Tafolecimab初步展现了更长时间的给药间隔,潜在给药间隔可达6周甚至8周。

 

昂戈瑞西单抗(JS002)是君实生物开发的一款重组人源化抗PCSK9单抗,拟开发用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症。已完成的I期和II期临床研究结果显示:该药良好的安全性和耐受性特征,而且降脂疗效显著。目前,君实生物正在更广泛的患者人群中开展昂戈瑞西单抗的III期临床研究。

 

SHR-1209是恒瑞医药开发的一款抗PCSK9单抗,主要针对高胆固醇血症进行治疗。据公开资料,SHR-1209的可以进行较长间隔给药。目前,该药正在进行三项临床研究,其中治疗高胆固醇血症已进入III期临床。

 

Ebronucimab是康方生物与东瑞制药共同开发的创新PCSK9单抗,用于治疗原发型高胆固醇血症和混合型高脂血症,包括HoFH、HeFH及同时患有动脉粥样硬化性心血管疾病的高胆固醇血症。2021年9月,该药治疗高胆固醇血症心血管极高危或高危患者的随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床研究达到主要终点:Ebronucimab连续治疗12周后,与安慰剂相比,各剂量组空腹血清低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平均获得显著改善,与同靶点已上市产品显示相似的疗效。同时,Ebronucimab整个治疗期间安全性良好,与同靶点已上市PCSK-9单抗报道的安全性特征相似。发生率〉5%且高于安慰剂的药物相关不良事件仅包括注射部位不良反应。

 

CVI-LM001是西威埃医药研发的一款口服小分子PCSK9合成抑制剂,目前正在开展针对高胆固醇血症的II期临床研究。已完成的四个I期临床试验结果表明:该药有优异的安全性、耐受性和良好的药代动力学特征。初步的Ib期疗效试验证明该药有望成为非他汀类口服小分子药物的新宠。

 

MIL86是天广实生物自主开发研制的一款抗PCSK9重组全人源单克隆抗体,拟开发作为原发性高脂血症治疗的一种皮下注射剂。I期临床试验结果显示,该药可显著降低低密度脂蛋白、游离PCSK9、总胆固醇、低密度脂蛋白和载脂蛋白B,且具有良好的耐受性和安全性。2021年4月,天广实生物启动了MIL86治疗原发性高脂血症患者的安全性、耐受性及有效性的II期临床研究。

 

MK-0616是一种可通过消化道吸收的合成的小分子环状肽类,能阻断PCSK9蛋白和LDLR的结合。在美国心脏协会会议上公布的临床试验结果显示:MK-0616在高胆固醇患者中的耐受性良好,剂量达300毫克,没有死亡或严重副作用。此外,当单次给药10至300毫克时,与基线时相比,MK-0616将血液中游离PCSK9水平降低了90%以上。而在一项多剂量研究中,在当前他汀类药物治疗的基础上服用MK-0616的患者,LDL-胆固醇(也被称为坏胆固醇)比基线水平降低了约65%。

 

AZD8233是阿斯利康和Ionis合作而获得的一款PCSK9靶向反义寡核苷酸(ASO)药物,用于靶向抑制肝细胞内PCSK9mRNA的翻译和蛋白合成。I期临床试验结果显示,单剂AZD8233皮下注射可实现PCSK9水平降低超90%,LDL-C水平降低70%。

 

此外,随着研究的深入,除了降血脂,PCSK9靶向药还有望用于治疗糖尿病、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病,以及与代谢密切相关的疾病如阿尔兹海默病、肿瘤等。其中2020年11月,杜克大学医学院Chuan-YuanLi教授课题组与中山大学医学院、上海交通大学第一人民医院以及复旦大学肿瘤医院的学者合作在Nature上发表的文章显示:PCSK9具有肿瘤免疫调节功能,抑制PCSK9活性能增强肿瘤免疫治疗效果。

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